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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

围炉煮茶今冬最火 专家支招怎么煮才能更香更安全******

　　冬日午后，约上三两好友，盘腿而坐，用陶炉点上炭火，架上铁网，静静煮上一壶茶，围着摆上橘子、番薯、年糕等各类瓜果零食，入冬的仪式感瞬间拉满。

　　近日一股名为“围炉煮茶”的冬季养生潮流火了，惹得无数网友“打卡”：找角度拍美照发朋友圈，再精心配上文案，一口热茶下肚，整个人都暖暖的，这种既美味又极具意境的休闲方式，深受年轻人热捧。

　　1月11日，江城专家提醒，“围炉煮茶”虽好，可一定要注意方法，否则可能会带来健康隐患。

　　好友围炉煮茶相谈甚欢

　　几个小时后却晕倒在地

　　48岁的张先生（化姓）在外务工一年，近日回乡后，同村好友吴先生（化姓）特地买来好茶前来探望叙旧，相谈甚欢的两人在客厅一边围炉煮茶，一边烤着番薯、年糕。近3个小时后，回到家中的家人才发现，两人倒在地上，嘴角有呕吐物，呼之不应，于是赶紧呼叫救护车将他们送至长江航运总医院。

　　到达医院时，张先生和吴先生神志昏迷，接诊的长江航运总医院康复医学科副主任医师孙莉高度重视，经详细询问家属，了解到意外发生时，虽客厅有开窗，但缝隙较小，现场有明显未燃尽的炭火及浓烈的炭火味。凭借高度的职业敏感，孙莉怀疑，他们可能是因不当围炉煮茶造成了一氧化碳中毒。

　　为尽快明确诊断，孙莉建议立即为两名患者完善急诊碳氧血红蛋白、头部CT等检查，确诊为急性一氧化碳中毒（中度）合并中毒性脑病。时间就是大脑，孙莉团队及时给予了患者急救高压氧对症治疗，经1次治疗后患者意识状态均明显好转，后续遵医嘱经过足疗程的治疗后，目前已完全康复出院。

　　无独有偶，上周末，24岁的张女士（化姓）和闺蜜相约在家里围炉煮茶，聊聊天，喝喝茶，红泥小火炉，气氛拉满。小姐妹们的话题怎么也聊不完，从天亮聊到了天黑，张女士突然觉得有些头晕、恶心，于是起身去卫生间，结果一到卫生间就吐了，等她吐完缓过劲来回到房间，发现好友已经昏倒在地了。她马上拨打了120急救电话，救护车将她们送至武汉市第六医院救治。该院高压氧治疗中心主任胡颖接诊后判断，二人均为一氧化碳中毒，这和两人在室内长时间围炉煮茶有关。

　　室内围炉煮茶存隐患

　　一定要注意开窗通风

　　极目新闻记者看到，在网友“晒”出“围炉煮茶”的图片中，除了郊外露营、小院聚餐等室外空间，越来越多的人开始分享如何宅家“围炉煮茶”。有的邀请好友来到家中，有的一家三口围炉而坐，煮茶的场所则是客厅、阳台甚至卧室。而在评论区的一片羡慕声中，也有网友说出疑虑：“在家烧炭不会一氧化碳中毒吗？”“我也喜欢这样的氛围，但担心室内烧炭不安全。”

　　毋庸置疑，炭火是围炉煮茶的核心，但使用炭火，却暗藏着不少健康隐患。1月11日，极目新闻记者采访长江航运总医院、武汉市第六医院等江城多家医院了解到，每到寒冬季节，因在室内不当烤火取暖导致的一氧化碳中毒患者数量都会明显增加，今年冬季因在室内围炉煮茶而引发一氧化碳中毒的病例也显著增多。

　　武汉市第六医院高压氧治疗中心主任胡颖介绍，含碳的物质不完全燃烧时会产生一氧化碳，它是一种无色无味的气体，可以通过呼吸进入人体。人体内绝大部分的氧是通过与血液中的血红蛋白结合来运输的，但由于一氧化碳与血红蛋白的亲和力是氧气的200多倍，所以一旦它进入血液就会迅速抢占血红蛋白。氧气失去了运输工具，机体就会缺氧，缺氧加上一氧化碳蓄积引起的机体中毒反应，随之产生一系列症状，就是一氧化碳中毒的原理。

　　胡颖指出，由于一氧化碳无色无味，所以一氧化碳中毒一般都是悄无声息地发生。轻度中毒患者会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、短暂昏厥，血中碳氧血红蛋白含量达10%至20%；中度中毒患者，除上述症状加重外，还会出现多汗、心率加速、烦躁、嗜睡、昏迷，血中碳氧血红蛋白约在30%至40%；重度中毒患者则会陷入昏迷状态，引起多器官功能衰竭，并发症和后遗症的概率很高，严重的会导致死亡。

　　长江航运总医院康复医学科副主任医师孙莉表示，在室内围炉煮茶活动并不安全。因为室内空间比较狭小，特别是在门窗都关闭的情况下，由于炉火燃烧不充分导致产生的一氧化碳无法很好地排出，极容易引发一氧化碳中毒。她提醒，使用炭火的时候一定要尽量让炭火充分燃烧，特别是在室内围炉煮茶时，切记一定要注意开窗通风，即使是使用无烟炭，也必须要开窗且开窗缝隙不可太小，保持空气流通。

　　选择茶饮方别盲目跟风

　　维C丰富水果烤制应适度

　　除了安全，如何喝得健康也是不少围炉煮茶爱好者关注的重点。其实“新晋顶流”围炉煮茶，并不是什么新鲜事物。煮茶是中国的传统艺术之一，但如今人们对煮茶有了更多需求：既要养生，又要兼顾口感，为此壶中的茶饮方则显得格外重要。

　　那些茶适合围炉煮茶？长江航运总医院营养科何艳副主任医师介绍，适合煮的茶主要有以下三种：一是工艺到位的岩茶，因茶叶内质丰厚而适合煮茶，如野生岩茶、老枞水仙、肉桂等岩茶。岩茶蕴含丰富的矿物质元素，有机质含量高，高温煮茶时，茶汤中浸出物增加，人体能吸收更多茶叶中的营养物质；二是年份长的茶，例如老白茶、普洱茶、传统工艺制作的铁观音等。这类老茶经过时间沉淀，产生浓郁的“沉香”，内敛而饱满，令人回味；三是发酵重的茶叶，如黑茶、熟洱、老茶头、红茶等。这类发酵程度高的茶叶，滋味醇厚，适宜煮茶。特别是红茶除了清饮，加入牛奶用来煮调饮也是别有一番风味。

　　她指出，不适合煮的茶一般有绿茶、黄茶、花茶等。因为它们喝的就是新鲜。如果用来煮，过高的水温反而会破坏鲜嫩的茶味，使咖啡碱析出过多，味道苦涩。比如花茶放入水中煮沸，会丧失其原有的色、香、味，损失大部分营养成分，因此一般建议冲泡饮用。茶饮方的选择应结合个人喜欢、茶本身的特质以及药理等诸多方面来综合选择，不能盲目跟风，更不能随意自制，以免养生不成反而伤身。

　　对吃货朋友而言，现代版的“围炉煮茶”，茶并非主角，各式各样的茶点最让人心心念念，尤其是烤水果：烤柿子、烤甘蔗……拨开清香扑鼻的果皮，将温热的果肉送入口中，简直甜到心坎里。水果在加热后是否会损失很多营养，对身体造成影响？

　　何艳表示，冬季寒冷天气干燥，呼吸系统不适高发，围炉煮茶时确实可以配合一些烤水果，比如橘子、甘蔗等。水果里面有相当一部分有益于健康的营养成分，都存在于果皮之上。如果在吃水果时能把果皮用火烤一烤，就可以把水果皮上有益于健康的成分，烤进果肉中。例如，鲜橘子火烤之后就有了陈皮水的效果，如果喉咙不舒服，吃完之后能起到一定的化痰作用。但需要注意的是，含维生素C丰富的水果尽量不要长时间烘烤，只要烤制适度，营养成分的损失是微乎其微的。（周珊 刘望）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）